ในโลกอนาคตปี 2296 หลังเกิดมหาสงครามนิวเคลียร์ล้างโลกมาแล้วกว่า 200 ปี ลูซี่ (Lucy) หญิงสาวผู้มองโลกในแง่ดีจากหลุมหลบภัย Vault 33 ต้องออกเดินทางสู่ดินแดนรกร้าง (Wasteland) ...

เรื่องราวภาคต่อนี้พากลุ่มตัวหลักมุ่งหน้าสู่ New Vegas ดินแดนโอเอซิสกลางทะเลทรายที่เต็มไปด้วยคาสิโนและกลุ่มอำนาจใหม่ ลูซี่ ต้องเผชิญกับความจริงอันโหดร้ายเกี่ยวกับพ่อของเธอและแผนการของ Vault-Tec ...